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护研看世界(第15期)|ESI高被引论文-《NTRK融合癌小分子原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂的研究进展》

时间:2022年05月17日 14:23   来源:华西护理学院   

文章标题

《Development of small-molecule tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitors for NTRK fusion cancers》

文章发表情况介绍

该文章由四川大学华西护理学院硕士生导师、华西护理创新研究中心/护理学四川省重点实验室王贯副研究员联合四川大学华西医院陈亿、欧阳亮、蒋婷婷等人合作完成,于2021年5月在Acta Pharmaceutica Sinica B(影响因子:11.614;中科院分区:医学1区;Top期刊)期刊上发表,于2022年1月被收录为ESI高被引文章。

第一部分:文章内容解读

原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinases, TRKs)是细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员,包括TRKA/B/C三种蛋白,它们分别由神经营养受体酪氨酸激酶1/2/3(NTRK1/2/3)基因编码。与大多数酪氨酸激酶相似,TRK激酶在配体-受体相互作用和随后的受体二聚化后发生自磷酸化,从而被激活。活化的激酶触发下游信号转导途径,导致细胞增殖,分化和存活。目前已经发现TRK蛋白可以激活多种信号通路(图1)。此外,还有其他方式也能激活TRK下游信号通路的关键途径,例如,在结肠癌KM12细胞中,TPM3-TRKA嵌合蛋白的异常表达使下游的PI3K/AKT、Ras/MAPK和PLCγ三条信号通路也处于异常活跃状态。

TRK激酶在恶性肿瘤中可以通过多种机制激活,NTRK基因融合是最常见的致癌形式。NTRK融合引起的TRK受体活化被认为是泛癌致癌因子,是靶向药物研发热点。但由于TRK的跨膜融合会导致细胞外结构域的缺失,常见的靶向治疗(如单克隆抗体治疗)对其无效。因此,主要利用TRK小分子抑制剂靶向NTRK融合基因。根据与TRK激酶的结合位点,TRK小分子抑制剂可分为三种不同的类型,分别为I型,II型和III型。靶向激活状态下激酶ATP结合位点的小分子抑制剂被定义为第一类激酶抑制剂。靶向激酶ATP结合位点并与相邻疏水口袋有相互作用的抑制剂被定义为第二类激酶抑制剂。第三类激酶抑制剂,又叫别构抑制剂,靶向远离ATP结合位点的疏水口袋,但是可以通过引起ATP结合口袋构象变化来调节激酶活性。目前,食品和药物管理局(FDA)批准的拉罗替尼、恩曲替尼两个抑制剂属于I型抑制剂。LOXO-195和TPX-0005是两个正在处于临床研究阶段的二代I型抑制剂。II型抑制剂XL184正在接受多个II期试验(NCT01639508),包括RET融合基因非小细胞肺癌以及具有其他基因融合型癌症(例如ROS1,NTRK,MET或AXL)。MGCD516目前处于晚期实体瘤恶性肿瘤患者的I期临床(NCT02219711)开发中。正在进行I期临床试验(NCT03556228)的Ⅲ型TRK抑制剂VMD-928是双重变构和不可逆的TRKA选择性抑制剂。TRKA变构抑制剂AK1830(ARRY-954)目前正处于I期临床试验中。

图1. TRK受体信号转导的示意图

第二部分:研究结果对实践的指导意义

TRK蛋白是一类神经生长因子受体蛋白,其包含TRKA/B/C三个高度同源蛋白。临床前和临床研究表明TRKA与肿瘤病理、炎性和神经性疼痛,以及化学增敏作用广泛相关。TRKB参与钙信号传导和膜去极化,TRKC对感觉神经及心脏健康有重要作用。自TRKA在1982年首次被鉴定为结直肠癌的原癌基因以来,已在多种人类癌症中检测到TRK体细胞突变,激活剪接变体和TRK过表达,包括结直肠癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、皮肤癌等。涉及NTRK的染色体内和染色体间重排是最常见的异常TRK激活机制,大量的TRK融合体被表征为多种成人和小儿癌症的驱动因子。TRKA是TRK家族中最常见的致癌基因,在多种肿瘤类型中发现的比例约为7.4%。因此,TRKA成为抗肿瘤药物研发的明星靶标。

精准护理在精准医学的大背景下逐步发展,基于基因精准分型和靶向药物治疗的探索逐渐深入,并取得成果丰硕,助力了我国临床精准护理技术的飞速发展。在基础研究过程中,寻找和发现药物治疗靶标并对这些靶标设计合理有效的治疗方法是精准医学、精准护理的基石,有了这些分子基础,才能保证对肿瘤患者出现的健康问题进行精准的护理。在本研究中,对于携带NTRK基因突变和重排的不同类型肿瘤的患者,通过选择性地抑制TRK从而抑制肿瘤的发生和发展具有重要的科学意义和应用价值。

第三部分:专家点评

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大公共卫生问题。目前,靶点特异性抗肿瘤药由于具有特异性影响肿瘤细胞的表型分子、转导通路、代谢途径的能力以及高效低毒等优点,已经在临床中广泛应用并收到良好的效果。近年来,分子诊断技术的发展使得人们有可能对基因激活点突变,框内插入/缺失以及放大或重排等越来越多的特定可致癌异常进行识别。同时,以同一分子事件为依据筛选出的靶向药不仅可用于治疗某一具体部位的肿瘤,还可以用于治疗带有某种基因特征或某种生物标记的一类肿瘤。因此,肿瘤驱动基因的“异癌同治”靶向药成为了抗肿瘤药物研发新热点。本文综述了TRKs的生物学功能,以及不同化学型的小分子TRK抑制剂的设计开发,为进一步推动不同癌种的“异病同治”做出了贡献。而具有高度选择性的TRK亚型抑制剂还可以作为重要的分子工具,用于研究生物学功能从而阐述亚型选择的重要意义,这将为临床肿瘤的精准治疗、精准护理提供重要的科学参考和研究基础。

专家简介

柯博文,研究员,博士生导师,任职于四川大学华西医院华西医院麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心。现任中华医学会麻醉学分会临床研究与转化医学组副组长、中国医疗器械行业协会麻醉与围术期分会副主任委员。长期从事以临床为导向的麻醉新药创制,开发全世界首个一氧化碳小分子药物;主持开发并转化多个麻醉新药。承担了包括国家自然科学基金、科技部新药重大专项在内的10余项科研课题,已在Chem Soc Rev、Angew Chem Int Ed、J Med Chem等本领域高水平期刊以通讯作者和第一作者发表SCI文章40余篇。荣获第二十届中国药学会-施维雅青年药物化学家奖、四川省青年科技奖等殊荣,入选教育部重要人才计划、四川省千人计划。工作被光明日报、健康报等数十家媒体报道。

第四部分:作者简介

王贯,四川大学华西护理学院硕士研究生导师,护理学四川省重点实验室/华西护理创新研究中心副研究员。从事老年神经退行性疾病和恶性肿瘤耐药相关靶标筛选、靶向分子设计、分子机制研究工作,开发了基于自噬、有丝分裂灾难等程序性细胞死亡的数据资源和分析平台,利用交叉学科知识背景推动精准护理、化学生物学、分子生物学、生物信息学等的交叉融合研究。在Acta Pharm Sin B、Signal Transduct Target Ther、J Med Chem、Eur J Med Chem、Bioorg Chem等期刊发表论文50余篇,申请专利10项,授权2项。主持国家自然科学基金4项(2项联合单位负责)、四川省科技厅项目等10余个项目。任Acta Materia Medica、Gastroenterol Hepatol Res青年编委和多个国际期刊审稿专家。任中国生物医学工程学会高级会员,中国药学会高级会员,中国化学会会员,多次受邀参加国内国际学术会议并做报告,获奖2项,指导本科生获得过省级和校级优秀毕业生等荣誉称号。

陈亿,四川大学华西医院胃肠外科教授。四川省卫健委学术技术带头人后备人选,任全球救援EMT团队队员,ASMBS/IFSO membership,中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会全国青年委员,四川省医师协会外科医师专委会肥胖和糖尿病外科学组委员兼秘书,任Gastroenterol Hepatol Res等期刊编委。长期以来从事胃肠道恶性肿瘤的早期诊断、根治性切除等研究,聚焦结直肠癌发病机制和相关靶向治疗研究。在Immunity、Cell Res、Signal Transduct Target Ther、J Hematol Oncol、Acta Pharm Sin B、Theranostics等国际、国内卓越期刊上共发表论文30余篇,申请发明专利2项(均已授权)。主持国自然科学基金、国家自然科学基金重大研究计划子课题、四川省卫计委专项基金等项目。获省部级科技进步二等奖2项,中华医学会青年科技奖1项。

欧阳亮,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研究员。国家优秀青年基金获得者,四川省“天府万人计划”天府科技菁英获得者,四川省学术与技术带头人后备人选,四川大学“双百人才工程”入选者,四川大学海纳青年学者。任《药学学报》、Acta Pharm Sin B、Chin Chem Lett、Green Synthesis & Catalysis青年编委,Front Pharmacol、Mini Rev Med Chem、Signal Transduct Target Ther编委。在Med Res Rev、Chem Sci、J Med Chem、Autophagy、Acta Pharm Sin B、Signal Transduct Target Ther等刊物发表论文80余篇,总引超4000次,单篇最高引用过千次。申请发明专利10余项,部分正积极实现临床转化。主持国家自然科学基金5项、重大新药创制科技重大专项子任务1项、科技部国家重点研发计划子任务1项等。受邀在国内外学术会议作报告10余次,参编英文专著3本。获省部级科技奖项2项,中国药学会-施维雅青年药物化学奖,中国医学科学院医学健康长寿青年奖掖,中国医学科学院医学健康长寿创新大赛优胜奖,四川大学好未来优秀学者奖,中国产学研合作创新奖等。

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